Contrôle de l’épidémie de Covid-19 : les leçons de la Nouvelle-Zélande

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En l’absence de vaccin et de traitement médicamenteux efficace contre le virus SARS-CoV-2, responsable de la Covid-19, les pays les plus touchés par la pandémie actuelle ont mis en place des mesures dites « non pharmaceutiques » pour lutter contre la diffusion du nouveau coronavirus. Évaluer l’impact des stratégies développées dans différents pays pour faire face à l’épidémie lors de la première vague ne peut être qu’utile, sinon essentiel, pour proposer une réponse efficace à long terme, en particulier dans le contexte actuel de seconde vague.

Le contrôle des cas importés et de la transmission locale a été réalisé en Nouvelle-Zélande grâce à des interventions non pharmaceutiques rigoureuses et mises en œuvre rapidement, alors même que le nombre de cas était faible. Celui-ci venait juste de dépasser le millier.

La Nouvelle-Zélande est parmi les pays développés celui qui a compté le plus faible nombre de cas de Covid-19 lors de la première vague de la pandémie.

Des épidémiologistes néo-zélandais rapportent, dans le numéro daté novembre 2020 de la revue Lancet Public Health, l’impact au niveau national d’interventions non pharmaceutiques visant à réduire à zéro l’incidence de la Covid-19. La déclaration obligatoire des cas de Covid-19 a été décidée à partir du 30 janvier 2020.  

Sarah Jefferies et ses collègues de l’Institute of Environmental Science and Research (Wellington), en association à des chercheurs en santé publique et médecine vétérinaire, ont réalisé une étude épidémiologique observationnelle. Celle-ci a analysé les données des cas confirmés et probables de Covid-19 survenus en Nouvelle-Zélande entre le 2 février et le 13 mai 2020. À cette date, la transmission du coronavirus a été interrompue en Nouvelle-Zélande.

Volonté d’éradiquer le virus

Au début de l’épidémie de Covid-19 sur son sol, la Nouvelle-Zélande a fait le choix d’adopter une stratégie visant à éradiquer le virus, autrement dit à interrompre sa transmission et non à la ralentir. Avec un objectif clair : parvenir à éliminer la Covid-19 en réduisant au maximum son incidence jusqu’au niveau zéro. Pour ce faire, en avance sur les recommandations de l’Organisation mondiale de la santé, le gouvernement néo-zélandais a fermé ses frontières le 28 février 2020, avant même la survenue du premier cas de Covid-19 sur son territoire. Par la suite, des mesures ont été progressivement mises en œuvre, dans un délai très court, jusqu’à aboutir à un confinement national d’une durée de 26 jours.

Évolution de l’épidémie de Covid-19 en Nouvelle-Zélande entre le 2 février et le 13 mai 2020.

Un niveau d’alerte passé au niveau 4 en cinq jours

La Nouvelle-Zélande est passée d’une d’alerte de niveau 1 à 4 en moins d’une semaine, entre le 21 et le 26 mars 2020. Les épidémiologistes ont analysé l’impact des mesures strictes pour lutter contre l’épidémie de Covid-19. Ces interventions ont été décidées au cours de cinq phases. Elles ont commencé à être mises en œuvre seulement 15 jours après confirmation du premier cas.

La phase 1, qui court du 2 février au 15 mars 2020, est celle des premières restrictions de voyage. Elle correspond au niveau d’alerte 1 et à l’interdiction d’entrée en Nouvelle-Zélande de voyageurs en provenance de Chine continentale (2 février), d’Iran (28 février), d’Italie du Nord et de Corée du Sud (2 mars), ainsi que tous les passagers de bateaux de croisière (15 mars).

La phase 2 est celle de l’instauration rapide des interventions non pharmaceutiques. Couvrant la période du 16 au 25 mars, elle comprend  l’obligation pour tous les passagers de vols aériens internationaux de s’isoler pendant 14 jours après leur arrivée, les interdictions des rassemblements publics de plus de 500 personnes (16 mars), la fermeture des frontières, sauf pour les nationaux de retour de l’étranger et les résidents (20 mars). Elle correspond également aux niveaux d’alerte 2 (décrété le 22 mars) et 3 (décidé le 24 mars) ainsi qu’à la promulgation de l’état d’urgence déclaré le 25 mars.

La phase 3 correspond à la première moitié de la période de confinement. S’étalant du 26 mars au 10 avril, elle correspond au niveau d’alerte 4 (décidé le 26 mars) et aux sévères restrictions de déplacements, avec obligation de rester chez soi (avec peu d’exceptions), mais également à la montée en charge des mesures de traçage de cas contacts, de dépistage, d’isolement  et de placement en quarantaine, tant pour les citoyens de retour au pays que les résidents ne pouvant maintenir un auto-isolement en toute sécurité. Elle comprenait également une quarantaine obligatoire, à partir du 10 avril, pour tous les voyageurs arrivant sur le territoire néo-zélandais.

La phase 4, couvrant la période du 11 au 27 avril, comprend la seconde moitié du confinement. Elle correspond à la poursuite du niveau d’alerte 4, et à l’accélération de la stratégie de dépistage du SARS-CoV-2, notamment parmi les personnes asymptomatiques (débutée le 16 avril).

Enfin, la phase 5 a été caractérisée par la décision, adoptée le 28 avril, d’abaisser le niveau d’alerte au niveau 3. Se terminant le 13 mai, cette période comprenait un assouplissement des mesures de restrictions de déplacements ainsi que l’autorisation des rassemblements de moins de dix personnes. Des campagnes de dépistage, ciblant notamment les groupes les plus à risque, se sont poursuivies jusqu’au 14 mai, avant que le niveau d’alerte ne passe à 2. Le 9 juin 2020, celui-ci a été ramené à 1.

Taux d’incidence des tests de dépistage du SARS-CoV-2 selon le groupe ethnique et la phase (1 à 5). La population de Nouvelle-Zélande est composée de divers groupes ethniques : 16 % de Maoris, 7 % de polynésiens non maoris, 15 % d’asiatiques et de 62 % d’individus d’origine européenne.

Mise en place rapide de mesures contraignantes

Alors qu’au début, la plupart de cas de Covid-19 ont été diagnostiqués sur la base des signes cliniques, ils ont été majoritairement identifiés par la suite grâce au traçage mis en place au cours de la phase 3.

Au total, plus de 212 000 tests ont été réalisés en date du 13 mai 2020. Les chercheurs ont établi que le nombre de tests a été multiplié par 220 entre les phases 1 et 5. Les femmes ont été testées plus souvent que les hommes. Même si cette prédominance féminine peut être due à des biais de recrutement, elle pourrait s’expliquer par le fait qu’un important agrégat de cas (cluster) est survenu dans une école de filles et que les résidents des maisons de retraite médicalisées et des soignants qui y travaillent sont souvent des femmes. De même, de nombreux professionnels de santé, population largement féminisée, ont été testés.

Les chercheurs ont comptabilisé le nombre de cas de Covid-19 confirmés et probables dans chacune de ces cinq phases sur la base de la date estimée de contamination, autrement dit en fonction de la période d’exposition au coronavirus, définie comme la période d’incubation avant l’apparition des symptômes (ou de la date de notification du cas lorsque les données concernant le début des symptômes n’était pas disponible).

Les épidémiologistes ont classé le type de transmission du virus selon que celle-ci était intervenue en dehors de la famille, dans un contexte familial, que la source de l’infection était un cas importé (en rapport avec un voyageur international dans les 14 jours avant le début des symptômes) ou associé à un cas d’importation (lien épidémiologique avec un cas importé), ou encore un cas d’infection acquise localement (sans notion de voyage international dans les 14 jours et sans aucun lien avec un cas importé). Enfin, les cas ont été évalués selon la sévérité de la maladie (hospitalisation ou  décès) et comparés à ceux des patients présentant une forme clinique peu sévère.

Enfin, dans leur analyse concernant la performance des mesures prises, les épidémiologistes ont évalué le temps moyen qui s’était écoulé entre d’une part le début de la maladie et la notification du cas, et d’autre part l’isolement du patient et son éventuelle hospitalisation.

L’ensemble des mesures rapidement entreprises et mises en place par les autorités néo-zélandaises a porté ses fruits. Fin avril, le temps écoulé entre le début des symptômes et la notification du cas correspondant a été raccourci, passant de 9,7 jours à 1,7 jours. De même, le délai de la mise en place de l’isolement est passé de 7,2 jours à -2,7 jours, ce qui signifie que ces personnes se sont isolées plus de deux jours avant de présenter des symptômes. La mise à l’écart très rapide de ces patients a réduit d’autant le risque de transmettre le virus.

Au total, 1 503 cas de Covid-19 ont été détectés en Nouvelle-Zélande entre le 12 février et le 10 mai 2020. Parmi eux, on dénombre 1 153 cas confirmés en laboratoire (77 %) et 350 cas probables (23 %). Rapporté à la population du pays, cela représente une incidence cumulée d’environ 30 cas pour 100 000 habitants.  

Vingt-deux morts

Ces cas ont été détectés, en grande majorité, par le traçage. Seulement 95 personnes (6,3 %) ont été hospitalisées et 10 patients (0,7 %) ont été admis en réanimation. Au total, en Nouvelle-Zélande, 22 individus sont décédés, soit 1,5 % des malades.

Au cours de la phase 2, les chercheurs estiment que le taux d’infection par million d’habitants et par jour a été de 8,5. Il a été réduit de 65 % lors de la phase 3 (correspondant à la première moitié du confinement), atteignant alors 3,2.

Il ressort que la majorité des sources d’infection dans ce pays insulaire correspond à des cas d’importation, la proportion des cas importés ayant décliné au fur et à mesure de la phase 3. Au total, 1034 cas importés ou liés à un cas d’importation ont été comptabilisés, soit 69 % du total des cas.

L’incidence de la Covid-19 a été la plus faible parmi les enfants. Parmi les 782 cas pédiatriques liés à 316 clusters familiaux, seuls 9 cas sont survenus chez des enfants de moins de 15 ans, qui étaient par ailleurs les premiers cas survenus au sein de la famille.  

Par ailleurs, globalement, on a dénombré un plus grand nombre de cas parmi les femmes (56 %), parmi les patients âgés de 20 à 34 ans (34 %), d’origine européenne (73 %), avec un statut socio-économique élevé.

Parmi les cas associés à un cas d’importation, on a dénombré un grand nombre de patients d’origine européenne et Maori. Ces derniers ont notamment été largement touchés lors d’un grand foyer épidémique (cluster) survenu lors d’un mariage. Celui-ci a constitué l’événement de super-contamination le plus important du pays.

Les cas de Covid-19 ont été détectés dans toutes les régions, notamment dans des zones touristiques et dans les points de départ des trois plus grands foyers épidémiques. La majorité des infections localement acquises (424, soit 67 % de cas) est survenue avant le confinement. Les dix flambées épidémiques les plus importantes ont touché toutes les générations.

Une forme sévère de Covid-19 est plus souvent survenue chez les patients les plus âgés, les patients âgés de 80 ans et plus ayant huit fois plus de risque de présenter une forme grave que les 20-34 ans. L’âge moyen de décès était de 81 ans (62-99 ans). Parmi les patients décédés, 16 (73%) vivaient en maisons de retraite médicalisées.

Les épidémiologistes néo-zélandais n’ont détecté que 25 patients asymptomatiques dans leurs bases de données, un chiffre qui correspond à seulement 1,7 % du total des cas, ce qui est nettement inférieur à celui communément observé dans d’autres pays où il se situe souvent entre 20 et 40 % de cas. Il est probable que de nombreux individus symptomatiques n’ont pas été détectés malgré une pratique intensive de tests, mais sans doute peu ciblée sur les groupes les moins à risque à la fin de la première vague, estime Alexis Robert, chercheur à la London School of Hygiene and Tropical Medicine dans un éditorial associé à l’article des chercheurs néo-zélandais. Selon lui, il importe donc de renforcer le dépistage des individus asymptomatiques, cette détection devant être une priorité afin d’évaluer précisément leur pouvoir de contagiosité.

Mise en place rapide d’une stratégie de tests

Selon les auteurs, la Nouvelle-Zélande, pays de cinq millions d’habitants, a fait montre d’une grande réactivité, « notamment par la mise en place rapide d’une stratégie de tests (…). Son état de préparation a également bénéficié du fait que la survenue du premier cas [d’infection localement acquise, le 4 mars 2020] a été différée par la fermeture des frontières ». 

« Le confinement mis en place en Nouvelle-Zélande a été remarquable par sa rigueur et sa brièveté (…). Le nombre de cas quotidiens est tombé en dessous de dix à la mi-avril, moins d’un mois après la première élévation du niveau d’alerte », souligne Alexis Robert. Cela étant, le confinement, mesure drastique, n’a pas toujours entraîné une chute aussi rapide de l’incidence de la Covid-19. Celui instauré à Melbourne (Australie) le 5 août 2020 n’a permis de réduire le nombre cas à un taux minimal qu’au bout de plusieurs mois, tout en maintenant en place d’autres mesures jusqu’à la fin septembre.

Alexis Robert souligne que « quasiment aucun cas importé n’a été observé deux semaines après la mise en œuvre des premières interdictions de voyager et des mesures d’isolement ». Les cas importés, qui représentaient 58 % des cas avant le 15 mars, ne constituent finalement que 38 % du total.

Depuis le 19 mars, l’entrée en Nouvelle-Zélande est refusée à tous les ressortissants étrangers. Ne sont autorisés à entrer sur le territoire néo-zélandais que les résidents permanents et leur famille (conjoints, enfants), les titulaires d’un visa de résident non-permanent en cours d’utilisation ainsi que les diplomates accrédités.

Réaction précoce et décisive des autorités sanitaires

Une chose est sûre, conclut Alexis Robert, « l’expérience de la Nouvelle-Zélande montre que le succès des interventions non pharmaceutiques dépend autant de la réaction précoce et décisive des autorités sanitaires,  de systèmes de surveillance performants et de stratégies ciblées en matière de tests autant que de la sévérité de ces mesures ».

Selon les épidémiologistes néo-zélandais, la fermeture des frontières a également eu pour conséquence de maintenir à un niveau nul ou très bas l’incidence dans les îles Samoa et Fidji, situées au large de la Nouvelle-Zélande. Pour autant, les auteurs rappellent que d’autres pays ont réussi à faire face au SARS-CoV-2 sans avoir recours à une telle mesure. Taïwan, pays de 23 millions d’habitants, qui avait déjà été confronté à l’épidémie de SARS en 2003, est ainsi parvenu à contrôler l’épidémie de Covid-19 en utilisant des techniques sophistiquées de traçage et de strictes règles de quarantaine.

Communication efficace, adhésion de la population

Selon les auteurs, la réponse à l’épidémie de Covid-19 en Nouvelle-Zélande a bénéficié d’une « gouvernance décisive, d’une communication efficace, ainsi que d’un taux élevé d’adhésion du public, dans un pays, sujet aux tremblements de terre et dans lequel la population et les systèmes de gestion des secours sont sensibilisés aux catastrophes ».

Au terme de leur analyse des moyens ayant visé à contrôler l’épidémie de Covid-19 en Nouvelle-Zélande, les chercheurs soulignent l’importance d’une « approche fondée sur les preuves, de décisions concernant le niveau d’alerte basées sur une évaluation des risques, en association avec la détection rigoureuse des cas, l’isolement, le traçage des cas contacts, les mesures de quarantaine, le tout couplé à l’éducation de la population et son engagement ».

En Nouvelle-Zélande*, le 28 octobre, on compte deux nouveaux cas importés de Covid-19** mais aucun cas d’infection localement acquise par SARS-CoV-2. La vie est quasi normale, sans masques ni distanciation physique.

Marc Gozlan (Suivez-moi sur Twitter, sur Facebook)

* Au 28 octobre, on compte en Nouvelle-Zélande 66 cas actifs et 25 décès. Le nombre total de cas confirmés est de 1 587, sur un total de 1 943 cas (confirmés et probables). Le nombre total de tests réalisés est à ce jour de 1,07 million.

** Le premier cas importé concerne une personne en provenance de Paris le 23 octobre. Le second cas d’importation correspond à un passager venant de Londres le même jour. Ces deux cas importés ont été identifiés lors de tests de dépistage de routine trois jours après leur placement en isolement, puis en quarantaine.

Pour en savoir plus :

Jefferies S, French N, Gilkison C, et al. COVID-19 in New Zealand and the impact of the national response: a descriptive epidemiological study. Lancet Public Health. 2020 Oct 13;5(11):e612–23. doi: 10.1016/S2468-2667(20)30225-5

Robert A. Lessons from New Zealand’s COVID-19 outbreak response. Lancet Public Health. 2020 Oct 13;5(11):e569–70. doi: 10.1016/S2468-2667(20)30237-1

Geoghegan JL, Ren X, Storey M. Genomic epidemiology reveals transmission patterns and dynamics of SARS-CoV-2 in Aotearoa New Zealand. MedRxiv. Published online Aug 20. doi: 10.1101/2020.08.05.20168930

Sur le web :

New Zealand COVID-19 Alert Levels (New Zealand Government)

COVID-19: Current cases. Information about confirmed and probable cases of COVID-19 in New Zealand (New Zealand Ministry of Health)

Grippe : à quoi s’attendre dans le contexte de la pandémie Covid-19 ?

© Centers for Disease Control and Prevention

Comme chaque année en hiver, les virus de la grippe (également appelés virus influenza) circulent. Sauf qu’un autre virus respiratoire, le SARS-CoV-2, responsable de la Covid-19, sévit et sévira également durant la période hivernale 2020-21. Dès lors, une question se pose : à quoi ressemblera en France et en Europe la saison grippale dans les mois à venir ? Si l’on en juge par les données actuellement disponibles, il est probable que celle-ci sera différente de celle que nous connaissons chaque année.

En effet, en réponse à la diffusion du SARS-CoV-2 au printemps 2020, de nombreux pays avaient mis en place des mesures restrictives destinées à limiter la circulation du nouveau coronavirus, qu’il s’agisse, selon les zones géographiques, d’un confinement, de limitations de déplacements, du port du masque, de la distanciation physique et/ou de la fermeture des écoles. Ces décisions de santé publique avaient eu pour conséquence de réduire l’incidence de la Covid-19 mais avaient également entraîné, semble-t-il, une diminution rapide des infections imputables à d’autres virus respiratoires (virus grippal, virus respiratoire syncytial). Cette observation pourrait cependant tout aussi bien traduire une baisse réelle qu’une inactivité des systèmes de surveillance épidémiologique durant les premiers mois de 2020. Selon deux experts du Centre européen de contrôle et de prévention des maladies (ECDC, Stockholm) et du bureau régional de l’Organisation mondiale de la santé pour l’Europe (Copenhague), la première hypothèse semble devoir être retenue.

Selon Cornelia Adlhoch (ECDC) et Richard Pebody (OMS), la saison grippale 2019-2020 a en effet été marquée par une activité du virus moins importante. Celle-ci se traduit par une proportion de prélèvements positifs pour un virus grippal supérieure à 50 %. Or il se trouve qu’un tel taux de positivité a été atteint durant seulement deux semaines, contre cinq à huit semaines antérieurement. De même, la saison grippale s’est achevée plus tôt en 2020 que lors des années précédentes. Enfin, le taux de positivité des prélèvements réalisés par les réseaux sentinelles chargés de la surveillance de la grippe a plus rapidement chuté sous le seuil de 10 % lors de la saison 2019-2020 que lors des cinq saisons précédentes. Ainsi, durant la saison 2018-2019, la proportion de prélèvements positifs pour la grippe est tombée à ce niveau en 18 semaines alors qu’il avait fallu attendre 19 à 25 semaines pour qu’il en soit ainsi lors des saisons grippales 2014-2015 à 2017-2018.

Autre argument allant dans le sens d’une moindre activité grippale lors de la pandémie en ce début d’année 2020 : le fait que le nombre de syndromes grippaux ou de symptômes liés à une infection respiratoire aiguë rapporté en consultation médicale ait chuté à des niveaux très bas à la mi-mars 2020 (semaines 13 et 14).

Nombre et pourcentage des prélèvements positifs pour la grippe dans les réseaux sentinelles et hors sentinelles dans la région Europe de l’OMS (niveau intersaisonnier, entre les semaines 21 et 39, 2014–2020). Adlhoch C, Pebody R.  Euro Surveill. 2020 Oct;25(42). 

Faible taux de positivité pour la grippe

Troisième indicateur relevé par Cornelia Adlhoch et Richard Pebody dans un éditorial paru dans la revue en ligne Eurosurveillance daté du 22 octobre 2020 : le taux de positivité pour la grippe, parmi les prélèvements réalisés par les réseaux sentinelles, est resté similaire à celui observé dans les précédentes périodes entre deux saisons. En d’autres termes, la proportion de prélèvements positifs pour le virus grippal était comparable au niveau intersaisonnier (semaines 21 à 39). Le taux de positivité dans la période d’intersaison en 2020 était de 0,2 % alors que le taux de détection de la grippe était de 1,1 % à son niveau intersaisonnier lors des cinq années précédentes. Par ailleurs, pour ce qui concerne le nombre de prélèvements effectués hors des réseaux sentinelles, celui-ci a augmenté de plus de moitié en 2019-2020 par rapport aux cinq saisons grippales antérieures. Là encore, le taux de positivité dans les prélèvements hors réseaux sentinelles était inférieur en 2020 à ce qu’il était lors des cinq années précédentes.

Des données comparables ont été rapportées aux États-Unis. Le taux de positivité pour la grippe dans les prélèvements a chuté à 2,3 % durant la semaine du 22 mars 2020 (semaine 13). Il était de 30,5 % à la semaine 6 (mi-février) et frôlait les 15 % à la semaine 9 (fin février). Depuis la semaine du 5 avril 2020, ce taux de positivité se situe en deçà de 1 %. Pour ce qui concerne le niveau intersaisonnier (entre le 17 mai et le 8 août 2020, semaines 21 à 32), le taux de positivité se maintient à un niveau historiquement bas : 0,2 % (contre 2,3 % en 2019, 1 % en 2018 et 2,3 % en 2017).

Taux historiquement bas en Australie

Dans certains pays de l’hémisphère sud, tels que l’Australie, le Chili et l’Afrique du Sud, les taux de positivité lors de la période hivernale ont également été particulièrement bas. On n’a ainsi dénombré en Australie que 33 prélèvements positifs pour la grippe sur 60031, alors même qu’un plus grand nombre de tests ont été réalisés cette année que pendant les années précédentes. De même, au Chili, 12 prélèvements étaient positifs sur 21178. Idem en Afrique du Sud (6 échantillons positifs sur 2098). Les données cumulées de ces trois pays indiquent donc que parmi 83306 prélèvements réalisés entre avril et juillet 2020 (semaines 14 à 31) seuls 51 d’entre eux étaient positifs pour la grippe (soit un taux global de positivité de 0,0006 %).

Cette situation s’avère totalement différente de celle observée entre avril et juillet durant la période 2017-2019 durant laquelle le taux de positivité parmi les prélèvements testés était de 13,7 % (24512 échantillons positifs sur un total de 178690).

Aucune vague de grippe à la fin de l’hiver austral

Notifications des cas de grippe confirmés par laboratoire en Australie du 1er janvier au 18 octobre 2020. Source : National Notifiable Diseases Surveillance System (NNDSS).

Dans son bulletin de surveillance de la grippe daté du 18 octobre 2020, le ministère de la santé australien indique que, depuis le début de l’année, 21196 prélèvements ont été testés positifs pour la grippe et que 36 décès associés à une infection grippale confirmée par laboratoire ont été comptabilisés. L’an dernier, on dénombrait en Australie 298120 cas de grippe et 812 décès.

La majorité des cas de grippe (87 %) sont dus cette année au virus influenza A en Australie*. Par ailleurs, les virus respiratoires les plus souvent rapportés (31,5 % des prélèvements) par les réseaux sentinelles australiens sont des rhinovirus, responsables d’infections bénignes des voies aériennes supérieures.

En France, le réseau Sentinelle n’a fait état pour la semaine 42 (du 12 au 18 octobre 2020) d’aucun prélèvement positif (0 sur 195) motivé par une infection respiratoire aiguë pour un virus grippal. Il est donc encore trop tôt pour prédire le début de la grippe saisonnière de l’hiver 2020-2021. Par ailleurs,  deux cas de co-infections de rhinovirus et SARS-CoV-2 ont été rapportés depuis la semaine 37.

Probable impact des mesures contre la pandémie de Covid-19

Il est fort probable que les mesures strictes et les gestes barrières visant à limiter la pandémie de Covid-19 ont eu un impact sur l’incidence de l’épidémie hivernale de grippe, même s’il est toujours possible d’évoquer d’autres causes parmi lesquelles celle que les virologues appellent l’interférence virale. Un tel phénomène peut se produire lorsque des virus respiratoires circulant en même temps interfèrent les uns avec les autres dans leur capacité à infecter des individus au sein d’une même population. De nombreuses études ont documenté l’existence d’une interférence négative entre certains virus. L’interaction entre plusieurs virus respiratoires en circulation pourrait donc réduire l’impact de la grippe sur le plan épidémiologique.

En dépit de ces données montrant que les virus grippaux ont globalement circulé à un moindre niveau jusqu’à cet automne, il n’en demeure pas moins que l’on a dénombré la survenue de cas de grippe sévère et de très rares décès durant les mois d’été. Surtout, le virus grippal peut librement circuler à large échelle via le transport aérien international. La vigilance s’impose donc. Il est par conséquent essentiel de maintenir une surveillance épidémiologique, d’autant que l’Europe est actuellement frappée par une  importante seconde vague de Covid-19.

De nombreux pays européens ont déjà mis en place des mesures visant à réduire la circulation du coronavirus et d’autres, dont la France, s’apprêtent à les renforcer devant l’ampleur de la seconde vague du Covid-19.

Comme le SARS-CoV-2, les virus influenza, responsables de la grippe, sont excrétés lorsque des individus parlent, chantent, toussent ou éternuent. Outre cette transmission aérienne, la contamination peut se faire par voie manuportée : lorsque la personne touche ses yeux, son nez ou sa bouche, ou encore touche une surface contaminée (bouton d’ascenseur, poignée de porte). Des individus infectées par le virus influenza, même asymptomatiques, peuvent le transmettre. 

Selon les auteurs de l’éditorial paru dans Eurosurveillance, la continuation ou la mise en place à nouveau de mesures de limitation de circulation du SARS-CoV-2 « entraîneront probablement une réduction globale de la circulation des virus influenza lors des prochains mois d’hiver par rapport aux saisons grippales précédentes ». Et ce d’autant que le taux de reproduction (R0, nombre moyen de nouveaux cas causés par une personne infectée) est inférieur à celui du coronavirus. En effet, une étude publiée en août 2020 dans The Lancet Infectious Diseases indique que le R0 pour le SARS-CoV-2 est estimé à 2,5 (entre 1,8 et 3,6) alors que celui du virus influenza responsable de la grippe de 2019 était de 1,5.

Cela étant, il importe d’avoir à l’esprit que les enfants scolarisés, en contact prolongé en classe et à la récréation, sont les principaux vecteurs de la transmission du virus grippal. On peut rappeler que les enfants et les jeunes adultes ont été plus sévèrement touchés lors de la pandémie de grippe H1N1 en 2009, près de 20 % des cas de transmission ayant eu lieu en milieu scolaire. Une corrélation entre les dates de rentrée scolaire et le moment où se produisaient des éclosions de grippe H1N1 avait alors été constatée. Il avait été trouvé que chaque enfant scolarisé infecté avait transmis le virus à 2,4 autres enfants (entre 1,8 et 3,2).

Il convient par ailleurs de souligner que si l’épidémie de grippe saisonnière débute habituellement dans l’hémisphère nord aux alentours de novembre ou début décembre, un début plus tardif est toujours possible.

Co-infections par un virus influenza et le SARS-CoV-2

Enfin, les co-infections par le virus grippal et le coronavirus SARS-CoV-2 sont possibles, même si l’on sait encore peu de choses sur l’impact de ces doubles infections en termes de morbi-mortalité. Même chose sur un éventuel impact positif de la vaccination anti-grippale sur la sévérité de la Covid-19.

De rares cas de patients infectés par des virus respiratoires ont été publiés dans la littérature médicale internationale. Une étude britannique, postée le 22 septembre 2020 sur le site de prépublication MedXriv, a montré que les patients co-infectés par le virus influenza et le coronavirus SARS-CoV-2 présentaient un risque de décès environ 2,3 fois plus élevé qu’en cas de Covid-19 seul. Ces données soulignent l’intérêt de tester les patients simultanément pour le virus grippal et le coronavirus en réalisant idéalement ce que les biologistes appellent une PCR multiplex.

Vaccination dans un contexte de tension du système de santé

En tout état de cause, « l’idée selon laquelle la grippe est imprévisible reste vraie pour la saison 2020-2021. Il y a beaucoup d’inconnues concernant le calendrier et l’intensité de l’activité grippale cet hiver. Il en est de même pour savoir quel sera le type de souche dominante circulante, le sous-type ou la lignée du virus », soulignent les éditorialistes dans la revue Eurosurveillance.

Rappelons que la vaccination contre la grippe a pour effet de réduire le risque d’infection et de transmission du virus. Son efficacité varie entre 20 % et 80 % selon la saison grippale et le sous-groupe vacciné. En moyenne, selon l’OMS, « le vaccin prévient environ 60 % des infections chez les adultes en bonne santé âgés de 18 à 64 ans. Les vaccins antigrippaux sont efficaces environ 14 jours après la vaccination ».

« La vaccination demeure importante pour réduire au minimum la morbidité liée à la grippe » dans les populations présentant un risque accru de complications, insistent les auteurs de l’éditorial. « Une surveillance épidémiologique continue et la vaccination sont donc par conséquent nécessaires, en particulier dans le contexte de la pandémie de Covid-19 », ajoutent-ils avant de rappeler que « des recommandations ont été émises afin de réserver le vaccin anti-grippal en priorité aux professionnels de santé, aux personnes âgées et aux autres groupes à risque ».

Pour mémoire, en France, lors de la saison 2019-2020, le taux de couverture vaccinale globale des sujets à risque de forme grave de grippe était de 48 %. Il était notamment de 52 % pour les personnes de 65 ans et plus, mais de seulement 31 % pour les personnes de moins de 65 ans souffrant d’une affection de longue durée.

Marc Gozlan (Suivez-moi sur Twitter, sur Facebook)

* Les virus influenza du sous-type A(H1N1)pdm09 et de la ignée B/Victoria étaient dominants en Australie. On a également dénombré des influenza A(H3N2) et des influenza A et B non sous-typés.

Pour en savoir plus :

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Sur le web :

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Influenza Update N° 378 (WHO)

WHO SAGE Seasonal Influenza Vaccination Recommendations during the COVID-19 Pandemic Interim guidance 21 September 2020 (WHO)

Avis n° 2020.0034/AC/SEESP du 20 mai 2020 du collège de la Haute Autorité de santé relatif au maintien de la campagne de vaccination contre la grippe saisonnière 2020/2021 dans le contexte de l’épidémie de COVID-19 en France (HAS)

Covid-19 : nouvelles données sur la persistance des anticorps anti-SARS-CoV-2

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Deux études indépendantes, canadienne et américaine, indiquent que les anticorps spécifiquement dirigés contre le SARS-CoV-2 persistent au moins trois mois chez des patients Covid-19 après le début des symptômes. Les résultats de ces travaux ont été publiés le 8 octobre 2020 dans la revue Science Immunology.

On sait que les anticorps jouent un rôle important dans l’immunité protectrice. Ils interviennent dans ce que les immunologistes appellent la neutralisation du virus, autrement dit dans la capacité de ces molécules produites par certaines cellules immunitaires de protéger l’hôte contre une nouvelle infection virale. Ces anticorps neutralisants sont importants car on considère qu’ils contribuent à empêcher que le virus n’infecte de nouvelles cellules et qu’ils participent à l’élimination des particules virales (ce que les spécialistes appellent la clearance virale).

Ces anticorps neutralisants sont dirigés contre la protéine spike du SARS-CoV-2 encore appelée protéine S (spicule en français). La protéine S s’assemble en trimères à la surface des particules virales. Cette structure se regroupe avec ses semblables pour former au niveau de l’enveloppe virale un ensemble composé de trois protéines S. Ce sont ces trimères, ancrés à la surface de l’enveloppe des coronavirus, qui leur donnent cet aspect caractéristique en forme de couronne en microscopie électronique.

Ancrées dans la membrane virale, les protéines S confèrent aux virions un aspect de couronne. Celui-ci est à l’origine du nom attribué à cette famille de virus, le terme corona signifiant couronne en latin. © Flickr. NIAID

Les anticorps neutralisants reconnaissent la forme trimérique de la protéine spike. Ils ont cependant pour cible principale, au sein de la protéine S, une région appelée RBD (receptor binding domain) qui interagit directement avec le récepteur ACE2 qui représente la porte d’entrée du virus dans les cellules. Pour que le virus puisse pénétrer dans la cellule, le motif RBD de la protéine S doit en effet se fixer sur le récepteur cellulaire ACE2. Lors de l’infection cellulaire, la protéine S joue donc le rôle de clé alors que le récepteur ACE2 est la serrure.

Précisions sur l’ampleur et la durée de la réponse humorale

La compréhension de la réponse en anticorps (également appelée réponse humorale) faisant suite à l’infection par le coronavirus SARS-CoV-2 est à ce jour limitée. On manque de données précises concernant la nature et la chronologie de la réponse humorale de même que sur l’importance de ces anticorps en matière de protection contre une nouvelle infection par le SARS-CoV-2.

Une meilleure caractérisation de la réponse en anticorps permettrait d’améliorer la performance des tests de dépistage en cas d’infection en cours ou récente, mais également pour mieux évaluer le nombre d’individus ayant contracté l’infection virale dans le cadre d’études dites séroépidémiologiques. Il en va de même pour évaluer le degré de protection possiblement conférée après administration de candidats-vaccins capables d’induire la production d’anticorps. La question se pose enfin pour la mise au point d’un éventuel traitement des formes sévères de Covid-19 via l’injection de sérum riche en anticorps provenant de patients convalescents.

Des études ont montré que des anticorps spécifiques du SARS-CoV-2 (immunoglobulines G ou IgG) peuvent persister, ou au contraire rapidement disparaître, dans des délais variables. Ces études ont été menées sur divers échantillons biologiques, dans plusieurs populations de patients, en ayant souvent recours à des techniques de détection différentes. Par ailleurs, on sait peu de choses sur la réponse locale en anticorps sur le site d’infection, en l’occurrence au niveau des fosses nasales, de l’oropharynx (en arrière des fosses nasales, dans le carrefour entre les voies aériennes et les voies digestives), régions dans lesquelles le virus se réplique après avoir pénétré dans l’organisme humain. À cet égard, la salive représente un milieu biologique intéressant à étudier dans la mesure où l’on détecte la présence de l’ARN viral avant que le virus ne se réplique dans les poumons.

L’étude de l’université de Toronto (Canada) a examiné, sur une période de 115 jours (plus de 16 semaines, soit environ 4 mois), la réponse en anticorps dirigée contre le SARS-CoV-2, à la fois dans le sang (sérum) ou dans la salive, chez 439 et 129 patients Covid-19 respectivement. Ces résultats ont été comparés à ceux obtenus chez 339 sujets témoins (échantillons recueillis avant la pandémie de Covid-19). Les anticorps étudiés étaient ceux dirigés contre la protéine S (sous sa forme de trimère) et ceux qui reconnaissent spécifiquement la région RBD.

Réponse durable en anticorps IgG dans le sérum et la salive

Des anticorps IgG spécifiques du coronavirus ont été détectés principalement entre 16 et 30 jours après le début des symptômes. Le taux des IgG n’a commencé à décroître de façon importante qu’aux alentours de J105-J115. En revanche, d’autres catégories d’anticorps, les immunoglobulines M et A (IgM et IgA), ont rapidement disparu du sérum et de la salive.

Dans le sérum, le taux des anticorps neutralisants a atteint sa valeur maximale entre J31 et J45 après le début des symptômes puis a lentement diminué. Il était bas à J105, chutant encore entre J105 et J115. Au cours de l’étude, le taux des anticorps anti-protéine S (trimère) s’avère plus stable que celui des anticorps anti-RBD. L’ensemble des résultats obtenus par Jennifer Gommerman et Anne-Claude Gingras montre que la réponse en anticorps IgG dirigée contre le SARS-CoV-2, à la fois dans le sérum sanguin et la salive, se maintient sur une période de trois mois. Cette étude, débutée à la mi-mars 2020, n’a pas évalué la réponse humorale au-delà de J115. Il est donc possible que les anticorps IgG disparaissent avec le temps.

Anticorps anti-SARS-CoV-2 dans la salive

Comme des études antérieures l’avaient montré, la réponse en anticorps IgM et IgA dirigés contre la protéine S (spike) et la région RBD est précoce mais fugace. Ainsi, à J100 après le début des symptômes, les taux d’IgM et d’IgA anti-spike et anti-RBD sont quasiment indétectables. De fait, seule la réponse en anticorps IgG persistait au-delà de J60. Or on sait que les anticorps IgA contribuent également à la neutralisation du SARS-CoV-2. Il importe donc que des études soient menées pour préciser le rôle des diverses classes d’anticorps (IgG, IgA, IgM) dans l’activité globale neutralisante à divers moments de l’infection par le SARS-CoV-2.

Les chercheurs canadiens ont analysé des échantillons de sérum et de salive prélevés chez 71 patients à des moments similaires. Ils montrent que les taux d’anticorps IgG et IgM contre la protéine S et la région RBD sont positivement corrélés, leurs taux évoluent de la même façon dans le temps dans le sérum et la salive. Ce résultat laisse penser que la salive, à l’instar du sérum, peut être utilisée dans la surveillance de la réponse humorale dans l’infection par le SARS-CoV-2. Pour ce qui est des taux en anticorps IgM et IgG anti-spike et anti-RBD, la salive apparaît donc comme une bonne alternative aux tests de dépistage de détection des anticorps sanguins [1].

La seconde étude publiée dans Science Immunology a été conduite par l’équipe de Richelle Charles du Massachusetts General Hospital et de la Harvard Medical School (Boston). Elle a évalué durant une période de 122 jours (environ 4 mois) la réponse en anticorps anti-RBD de 343 patients Covid-19 et 1548 sujets témoins (non infectés par le SARS-CoV-2). La majorité des patients Covid-19 présentaient des formes sévères (93 % étaient hospitalisés, 53 % en réanimation, 13 % sont décédés).

La plupart (95 %) des patients Covid-19 ont développé des anticorps IgG anti-RBD 14 jours après le début des symptômes (séroconversion). Le pic du taux en anticorps IgM est le plus souvent survenu avant celui des IgG (dans 38 % des cas dans le même temps) et souvent simultanément à celui des IgA (58 % des cas au même moment).

Sur le plan diagnostique, la réponse en anticorps IgG était celle qui renseignait le plus sur l’existence de l’infection virale dans les 8 jours suivant le début des symptômes.

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Persistance des anticorps IgG au-delà de trois mois

Les taux en anticorps IgG ont diminué lentement sur une période de 90 jours. Durant cette période, les IgG n’ont plus été détectables que chez trois patients.

Au cours de l’infection, tous les patients testés ont développé des anticorps ayant une activité neutralisante [2]. Celle-ci était corrélée avec les concentrations en anticorps anti-RBD. Les taux en anticorps neutralisants ont atteint un plateau et sont restés détectables plus de 75 jours après le début des symptômes.

La moitié des patients ont développé des anticorps IgG, IgM et IgA dans les 11 à 12 jours après le début des symptômes. Vingt jours après ceux-ci, 96 % des 159 patients étudiés étaient porteurs d’anticorps IgG, 88 % avaient développé des anticorps IgM et 89 % avaient des anticorps IgA.

Une association entre la sévérité de la maladie Covid-19 et la cinétique de la réponse en anticorps a été observée. Les patients Covid-19 dont l’état clinique avait nécessité une admission en réanimation ont en moyenne développé des anticorps quatre jours avant les autres. De même, les concentrations moyennes en anticorps IgG étaient plus élevées chez les patients admis en réanimation que chez ceux présentant des formes moins sévères, ce que des études antérieures avaient également montré. Par ailleurs, les patients masculins ainsi que ceux d’un âge inférieur à 65 ans ont développé des anticorps plus rapidement que les autres patients.

Déclin rapide des anticorps IgA et IgM

En moyenne, les taux d’IgM et d’IgA n’étaient quasiment plus détectables au bout de 49 jours et 70 jours respectivement (séroréversion). De fait, la plupart des patients avaient séroréverti en IgM et IgA deux mois et demi après le début des symptômes. Cette disparition en IgA et IgM semble donc être intéressante pour faire la part entre infection récente et infection antérieure.

Ces résultats montrent donc que les réponses IgG persistent au cours des premiers mois après l’infection par le SARS-CoV-2 et sont fortement corrélées avec la présence d’anticorps neutralisants. À noter que les immunologistes n’ont pas observé de réactivité croisée entre les anticorps anti-SARS-Cov-2 et ceux dirigés contre les coronavirus endémiques du rhume (HKU1, 229 E, OC43, NL63).

Cette étude a porté sur des patients Covid-19 présentant des formes sévères. Il importe donc de ne pas généraliser ces résultats aux patients ayant une forme légère de la maladie, d’autant qu’une étude chinoise a montré, en utilisant une autre technique de détection des anticorps, que les taux en anticorps IgG sont beaucoup plus élevés chez les patients symptomatiques que chez ceux ne présentant pas de symptômes dans les trois ou quatre semaines après l’infection. Les chercheurs chinois ont rapporté en août 2020 dans Nature Medicine que des individus symptomatiques ne sont plus porteurs d’anticorps neutralisants dans les deux ou trois mois suivant l’infection (séroréversion en IgG). Il importe donc pour en savoir plus de mener des études sur de grandes cohortes de patients Covid-19 ayant une forme légère ou asymptomatique de la maladie.

Outils de surveillance de l’épidémie

Les résultats de ces deux études publiées dans Science Immunology permettent de mieux cerner la nature, la cinétique et la durabilité des diverses classes d’anticorps en réponse à l’infection par le SARS-CoV-2. Ils devraient être mis à profit pour mieux interpréter les résultats des études sérologiques visant à évaluer, à des fins de recherche clinique mais également de santé publique, la proportion de personnes ayant été en contact avec le coronavirus.

Schéma résumant la nature et la cinétique des réponses humorales (anticorps IgM, IgA, IgG) et cellulaire (cellules B mémoire, lymphocytes T CD4 et CD8) lors de l’infection par le SARS-CoV-2. Stephens DS, McElrath MJ. JAMA. 2020 Sep 11.

Jusqu’à présent, une étude conduite auprès de 121 patients Covid-19 convalescents avait montré la présence d’anticorps anti-RBD jusqu’à J82 après le début des symptômes. De même, des chercheurs islandais avaient rapporté avoir détecté dans une cohorte de 1197 patients la présence d’anticorps IgG anti-SARS-CoV-2 quatre mois (120 jours) après le diagnostic d’infection virale établi par le test PCR.

Il est important de déterminer si, et dans quelle mesure, des facteurs tels que l’âge, l’origine ethnique, le sexe, l’indice de masse corporelle, le statut tabagique, pourraient influencer la réponse humorale au cours de l’infection par le SARS-CoV-2. Il est également essentiel d’étudier la réponse en anticorps au niveau des muqueuses respiratoires, en l’occurrence au niveau  du rhino-pharynx qui représente la porte d’entrée du coronavirus dans l’organisme.

Quid de la persistance de la réponse en anticorps à plus long terme ?

Il reste évidemment à évaluer la persistance de la réponse en anticorps et sa capacité de neutralisation à plus long terme [3]. Il importe donc de savoir si elle peut protéger d’une infection ultérieure par le SARS-CoV-2. En effet, rappelons-le, le taux des anticorps décline après la phase aiguë de l’infection car les cellules productrices d’anticorps (plasmablastes dérivés des cellules B) n’ont qu’une courte durée de vie. L’organisme conserve cependant une mémoire immunologique sous la forme d’un petit contingent cellulaire de cellules B qui, lui, persiste dans l’organisme (de même que des lymphocytes mémoires T CD4 spécifiques du virus).

Des expériences chez le singe ont montré l’importance des anticorps neutralisants in vivo en matière d’immunité protectrice. Elles ont été conduites sur des macaques rhésus ayant été infectés par le SARS-CoV-2 après avoir reçu un candidat-vaccin contre la Covid-19. Ces singes, qui ont développé après vaccination des anticorps neutralisants dirigés contre la protéine S, ont ensuite été protégés vis-à-vis de l’infection virale.

Il convient d’avoir à l’esprit que l’immunité protectrice ne repose pas exclusivement sur les anticorps neutralisants. En effet, en l’absence d’autres marqueurs biologiques renseignant sur la réponse immunitaire vis-à-vis du virus, les taux en anticorps neutralisants sont devenus d’incontournables indicateurs immunologiques en matière de protection vaccinale. Le développement d’anticorps dirigés contre la protéine S est ainsi à la base de la stratégie utilisée par toutes les équipes travaillant à la conception et la mise au point d’un vaccin contre la Covid-19.

Ne pas négliger la réponse cellulaire

On ne saurait pour autant négliger la réponse cellulaire qui constitue le second bras armé de l’immunité dite adaptative [4]. En effet, parallèlement à la réponse en anticorps existe la réponse cellulaire qui, elle, implique les lymphocytes T CD4 et CD8. Cette seconde composante du système immunitaire joue un rôle crucial dans l’éradication du virus lors des infections virales. Pour autant, la réponse cellulaire est beaucoup moins étudiée car particulièrement laborieuse à mettre en évidence sur le plan expérimental.

La réponse cellulaire serait importante pour venir à bout de l’infection par le SARS-CoV-2, des travaux ayant indiqué que la concentration en anticorps neutralisants n’est pas corrélée avec la sévérité de la maladie Covid-19. De fait, des cellules T CD4 et CD8 mémoire, spécifiques du SARS-CoV-2 ont été identifiées lors des deux premières semaines suivant l’infection.

En juin 2020, dans la revue Cell, une équipe américaine a rapporté la présence, plusieurs mois après l’infection par le SARS-CoV-2, de cellules T CD4 spécifiques du virus chez 100 % de patients Covid-19 en phase de convalescence après avoir présenté une forme légère ou modérée de la maladie. Des lymphocytes T CD8 mémoire spécifiques du SARS-CoV-2 ont  été détectés chez environ 70 % de ces patients.

En octobre 2020, dans Cell, une équipe suédoise a rapporté avoir détecté des lymphocytes T spécifiques du SARS-CoV-2 chez des patients Covid-19 convalescents ayant présenté une forme légère ou asymptomatique de la maladie, mais également chez des membres de la famille exposés au virus mais n’ayant pas développé d’anticorps. Une réponse immunitaire cellulaire pourrait donc être induite par le SARS-CoV-2 en l’absence d’une réponse humorale.

Publiée le 20 octobre 2020, une étude canadienne publiée dans Cell Reports Medicine a analysé les échantillons de sérum de 106 patients infectés par le SARS-CoV-2 recueillis à différents moments après l’infection. Les immunologistes de l’université de Montréal indiquent qu’environ 40 % des patients convalescents étudiés n’étaient pas porteurs d’anticorps neutralisants. Selon eux, ces résultats montrent que la production d’anticorps neutralisants n’est pas indispensable pour éliminer l’infection virale et que d’autres composantes du système immunitaire pourraient être efficaces pour la contrôler chez un bon nombre de patients.

Cela dit, il ne faut pas perdre de vue que les réponses humorale et cellulaire sont liées. Il a en effet été montré que des lymphocytes T particuliers, appelés lymphocytes T folliculaires helper (Tfh) et situés dans les ganglions lymphatiques, sont impliqués dans la production robuste d’anticorps [5].

Si les anticorps jouent un rôle important dans la réponse du système immunitaire vis-à-vis du SARS-CoV-2, il importe donc de ne pas minimiser, voire occulter, la réponse cellulaire à long terme, celle qui implique les lymphocytes B et T mémoire. Pour le dire autrement, une réponse immunitaire efficace contre le SARS-CoV-2 ne se résume pas à des taux sériques élevés d’anticorps neutralisants. Loin s’en faut. Et ce d’autant, répétons-le, que l’on ne sait que peu de choses sur la capacité fonctionnelle des réponses humorale et cellulaire à éradiquer le virus au niveau de l’oropharynx et des poumons, sites initiaux de l’infection virale.

Marc Gozlan (Suivez-moi sur Twitter, sur Facebook)

[1] La réponse en IgA était en revanche celle qui était la moins corrélée entre le sérum et la salive, en particulier pour les anticorps anti-RBD. Ce résultat semble donc indiquer que la réponse IgA au niveau de la cavité locale diffère sensiblement de celle observée en périphérie.

[2] L’activité neutralisante des anticorps a été mesurée in vitro avec un test de neutralisation de pseudovirus, virus différent du coronavirus (lentivirus) dans lequel on a remplacé la protéine d’enveloppe par la protéine S du SARS-CoV-2.

[3] Concernant les coronavirus endémiques, on sait que la présence d’anticorps neutralisants est associée à une protection contre une infection symptomatique et à une diminution de l’excrétion virale. La protection contre des infections répétées aux coronavirus du rhume banal ne dure qu’un à deux ans.

[4] L’organisme possède deux mécanismes de défense : l’immunité innée et l’immunité adaptative. Alors que l’immunité innée assure la défense de première ligne contre les agents infectieux, l’immunité adaptative confère une protection plus tardive mais plus durable.

[5] Dans les centres germinatifs des ganglions lymphatiques, les lymphocytes Tfh interagissent avec des lymphocytes B activés pour promouvoir la production d’anticorps.

Marc Gozlan (Suivez-moi sur Twitter, sur Facebook

Pour en savoir plus :

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